Особенности лечения ановуляторного женского бесплодия с применением рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона

            Приведен сравнительный анализ результатов применения рекомбинантного 

            ФСГ (препарат пурегон) и человеческого менопаузального гонадотропина 

            (препарат меногон) для лечения ановуляторного женского бесплодия. 

Выявлены особенности фолликулогенеза при индукции овуляции

            рекомбинантным ФСГ, характеризующиеся большей физиологичностью и 

            приближенностью к параметрам спонтанного менструального цикла. 

            Показаны преимущества рекомбинантного ФСГ перед мочевыми 

            гонадотропинами, заключающиеся в снижении частоты осложнений - 

            синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодной и неразвивающейся 

            беременности, что повышает фактическую эффективность и безопасность 

            лечения бесплодия.

            Ключевые слова: 

            ановуляторное бесплодие, рекомбинантный фолликулостимулирующий 

            гормон, человеческие менопаузальные гонадотропины, индукция 

            овуляции.

            Разработка и совершенствование современных методов лечения 

            бесплодия, связанного с нарушением процесса овуляции, попрежнему 

            остается одной из актуальных задач гинекологической практики. В 

            последние десятилетия ведущую роль в лечении ановуляторного женского 

            бесплодия заняли гонадотропины, обладающие достаточно высокой 

            клинической эффективностью - 30-80% беременностей на леченую женщину 

            [1-3, 6]. В то же время применение мочевых менопаузальных 

            гонадотропинов часто сопряжено с риском развития таких осложнений, 

            как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), многоплодная и 

            неразвивающаяся беременности [4-7], особенно у больных с синдромом 

            поликистозных яичников (СПКЯ), составляющих наиболее многочисленную 

            группу среди пациенток с ановуляцией.

            Перечисленные осложнения явились клиническими предпосылками для 

            создания более совершенных индукторов овуляции. Такими препаратами 

            нового поколения стали рекомбинантные гонадотропины. Традиционная 

            технология получения препаратов гонадотропинов из мочи 

            менопаузальных женщин имеет ряд недостатков: низкая чистота, низкая 

            удельная активность, отсутствие полного контроля за источником 

            лекарственного вещества, наличие некоторой примеси лютеинизирующего 

            гормона (ЛГ) даже в «чистом» фолликулостимулирующем гормоне (ФСГ) 

            [9]. Этих недостатков полностью лишен рекомбинантный ФСГ, полученный 

            в результате применения принципиально новых молекулярных технологий 

            [10,11].

            Вместе с тем данные литературы об эффективности и преимуществах 

            рекомбинантного ФСГ по сравнению с мочевыми гонадотропинами весьма 

            разноречивы. Некоторые исследователи отмечают несомненное 

            преимущество рекомбинантного ФСГ [12-15, 19, 20], другие - не 

            находят существенных различий в эффективности этих двух групп 

            препаратов и ставят под сомнение возможность широкого клинического 

            применения рекомбинантных гонадотропинов ввиду их высокой стоимости 

            [3], третьи - отдают предпочтение мочевым гонадотропинам, 

            подчеркивая роль ЛГ в синтезе эстрогенов [16-18].

            Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение 

            применения препарата рекомбинантного ФСГ и человеческого 

            менопаузального гонадотропина (чМГ) для лечения ановуляторного 

            женского бесплодия.

            Материалы и методы

            Под наблюдением находилось 50 женщин с ановуляторным бесплодием. 

            Ановуляция была подтверждена при обследовании по тестам 

            функциональной диагностики и при исследовании уровня прогестерона 

            (Прог) в плазме крови в середину предполагаемой лютеиновой фазы 

            цикла. У всех женщин при предварительном обследовании были исключены 

            трубно-перитонеальный, шеечный и мужской факторы бесплодия. В 

            исследование не были включены пациентки с гиперпролактинемией, 

            нарушениями функции щитовидной железы, выраженной надпочечниковой 

            гиперандрогенией, гонадотропной недостаточностью гипофиза и 

            первичной яичниковой недостаточностью.

            При исследовании гормонального профиля в плазме крови методом 

            радиоиммунологического анализа (РИА) на 5-й день менструального 

            цикла или менструально-подобной реакции (МПР) выявлены нормальный 

            или повышенный уровень ЛГ, нормальный уровень ФСГ, пролактина (ПРЛ), 

            кортизола (К), эстрадиола (Е2), повышенный уровень тестостерона (Т), 

            у части женщин - умеренно выраженная надпочечниковая гиперандрогения 

            (по данным экскреции 17-кетостероидов в суточной моче).

            Средний возраст пациенток составил 28,3 0,9 года. Большинство женщин 

            (82%) имели нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, 

            длительность нарушений составила в среднем 10,2 0,8 года, 

            длительность бесплодия - 3,5 0,5 года. Большинство женщин (75%) 

            имели первичное бесплодие, у 20% в анамнезе были самопроизвольные 

            выкидыши, у 5% - искусственные аборты. Все женщины ранее получали 

            лечение, направленное на реализацию генеративной функции: 

            консервативное - индукция овуляции кломифеном или сочетанное - 

            клиновидная резекция яичников эндоскопическим методом с последующей 

            стимуляцией овуляции.

            Методом случайного выбора пациентки были разделены на 2 группы. 20 

            женщинам 1-й группы были проведены 24 цикла индукции овуляции с 

            помощью рекомбинантного ФСГ (препарат пурегон, , Голландия) 

            и 30 женщинам 2-й группы проведено 35 циклов стимуляции овуляции чМГ 

            (препарат меногон, , Германия). Индукция овуляции 

            проводилась под динамическим эхографическим и гормональным 

            контролем. Лечение начиналось с 3-5-го дня менструального цикла или 

            МПР. Начальная доза препаратов подбиралась индивидуально и 

            составляла обычно 2-3 ампулы (100-150 МЕ пурегона и 150-225 МЕ 

            меногона) ежедневно в течение 5- 7 дней с последующей коррекцией 

            дозы и продолжительности введения в зависимости от ответной реакции 

            яичников. Ответная реакция оценивалась по данным ультразвукового 

            исследования фолликулов с использованием вагинального датчика и 

            уровню Е2 в плазме крови экспресс-методом РИА. При получении 

            периовуляторного фолликула вводилась овуляторная доза хорионического 

            гонадотропина (ХГ - препарат хорагон, , Германия 10 000 

            ЕД). Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась гестагенами (дуфастон, 

            прогестерон 10-20 мг). При наличии исходной умеренно выраженной 

            надпочечниковой гиперандрогении индукция овуляции проводилась на 

            фоне ежедневного приема глюкокортикоидов (метипред, преднизолон 

            2,5-10 мг). Диагностика беременности проводилась на 14-й день 

            лютеиновой фазы методом исследования -субъединицы ХГ в плазме крови 

            и на 20-21-й день методом вагинальной эхографии плодного яйца в 

            полости матки.

            Результаты исследования

            Как видно из табл. 1, исходные клинико-гормональные параметры 

            пациенток 2 групп практически не различались.

Таблица 1. Клинико-гормональная характеристика пациенток, применявших рекомбинантный ФСГ (1-я группа) и чМГ (2-я группа).

Параметр1-я группа (n=20)2-я группа (n=30)

Возраст, годы28,4 0,727,9 0,8

Длительность нарушений цикла, годы10,8 0,410,2 0,5 Длительность бесплодия, годы3,7 0,33,4 0,6 ЛГ, МЕ/л12,8 (10,2-16,5)12,4 (9,9-16,1) ФСГ, МЕ/л5,0 (4,3-6,1)5,2 (4,4-6,2)

ПРЛ, мМЕ/л269 (237-389)293 (206-391)

Е2, пмоль/л158 (121-258)169 (118-263)

Т, нмоль/л2,6 (2,1-3,2)2,5 (2,0-3,3)

K, нмоль/л286 (220-360)312 (236-389)

Прог, нмоль/л1,4 (0,6-2,2)1,6 (0,9-2,0) Примечание. В скобках - пределы колебаний; p > 0,05 (различия недостоверны).

В результате лечения пурегоном у 9 женщин 1-й группы наступила беременность, в том числе у 5 - в 1-м цикле стимуляции, у 4 - во 2-м цикле. Эффективность лечения бесплодия при применении рекомбинантного ФСГ составила 45% беременностей на женщину и 37,5% - на цикл стимуляции. Длительность введения препарата в цикле лечения составила в среднем 10,5 0,3 дня, суммарная доза на курс - 21,1 1,6 ампулы (1055 80 МЕ пурегона). В цикле, индуцированном пурегоном, отмечено в среднем 3,8 0,3 периовуляторных фолликула; средний уровень Е2 перед введением овуляторной дозы ХГ составил 1240 105 пмоль/л; у 5 (25%) женщин получено 1-2 доминантных фолликула, а уровень Е2 в периовуляторный период не превышал 600 пмоль/л. У 3 пациенток произошла спонтанная овуляция без введения экзогенного ХГ, причем в 2 случаях циклы оказались фертильными. В процессе индукции овуляции отмечены хорошая переносимость препарата, отсутствие жалоб, общих и локальных реакций. У 3 женщин во 2-м цикле стимуляции имели место умеренно выраженные признаки гиперстимуляции яичников, характеризующиеся двусторонним увеличением яичников до 8 см с образованием множества лютеиновых кист без явлений асцита, гиповолемии, биохимических нарушений, присущих СГЯ. Все беременности, наступившие в результате лечения рекомбинантным ФСГ, прогрессировали, одна из них - двойней. В результате индукции овуляции чМГ беременность наступила у 13 женщин 2-й группы, в том числе у 6 - в 1-м цикле, у 7 - во 2-м цикле лечения. Эффективность лечения бесплодия во 2-й группе составила 43,3% беременностей на женщину и 37,1 % - на цикл стимуляции. Длительность лечения до введения овуляторной дозы ХГ составила в среднем 10,8 0,6 дня; среднее количество использованного меногона - 22,2 1,3 ампулы (1672,5 97,5 МЕ). Достигнуто в среднем 5,7 0,6 зрелых ооцита; пик Е2 составил 2965 86,2 пмоль/л. В процессе индукции овуляции меногоном половина женщин предъявляли жалобы на тянущие боли внизу живота; у 2 пациенток отмечалась общая реакция в виде озноба, гипертермии, головной боли. Локальных реакций в месте инъекций не отмечено. У 1/3 женщин на 4-5-й день после введения овуляторной дозы ХГ развился СГЯ, причем у 4 (13,3%) - тяжелые формы, потребовавшие экстренной госпитализации и интенсивной терапии. Многоплодные беременности имели место у 3 женщин: у 2 - двойней, у 1 - тройней. Невынашивание индуцированной меногоном беременности отмечено в 3 случаях: в 2 - не развивались на ранних сроках и в 1 (тройня) - закончилась самопроизвольным выкидышем во II триместре беременности.

Copyright © 2000-2005, РОО «Мир Науки и Культуры». ISSN 1684-9876